El segundo viaje lo realizó entre los años 50-52 acompañado de Silas. Hechos 15, 36-41 ; cap. 16, 17 y 18, 1-22
Salieron de Antioquía y visitaron las Iglesias que Pablo y Bernabé habían fundado en el primer viaje. En Listra se les unió Timoteo como compañero de viaje, atravesaron Frigia y Galacia, llegando a Tróade.
En Tróade tuvo una visión en la que un macedonio le pedía que visitaran su país. Convencido de que Dios le pedía que realizara ese viaje, se pusieron en camino hacia Macedonia.
Llegaron a la ciudad de Filipos y encontraron a Lidia, una comerciante de púrpura, que pidió el bautismo para ella y para toda su familia. Por expulsar los demonios de una adivina, fueron detenidos y azotados con varas. Cuando estaban encarcelados se produjo un gran terremoto, que sacudió los cimientos de la cárcel, abriéndose las puertas y las cadenas de los presos. Cuando fue el carcelero Pablo y Silas continuaban en su celda. Solamente salieron de la cárcel cuando los magistrados les soltaron, al saber que eran ciudadanos romanos. Pasaron unos días en casa de Lidia y continuaron su viaje.
Llegaron a Tesalónica, capital de la provincia romana de Macedonia, donde había una sinagoga. Pablo habló en ella y muchos judíos y griegos se convirtieron. Algunos judíos querían detenerlos y los nuevos discípulos enviaron a Pedro y Silas a Berea.
En Berea, también hablaron en la sinagoga. Cuando los tesalonicenses se enteraron que estaban allí fueron para alborotar a la gente. Silas y Timoteo se quedaron en Berea, pero Pablo tuvo que ser llevado a Atenas por miedo a lo que pudiera pasarle.
Su estancia en Atenas no tuvo mucho éxito, así que partió para Corinto. En esta ciudad encontró a Aquila y Priscila, un matrimonio judío que había llegado de Roma, obedeciendo la orden de Claudio según la cual todos los judíos debían salir de Roma. Cuando Silas y Timoteo llegaron de Macedonia, Pablo de dedicó a predicar en las sinagogas el mensaje de Jesús. Muchos corintios se convirtieron y se bautizaron. Durante su estancia en Corintio escribió las dos Cartas a los Tesalonicenses, seguramente los primeros libros del Nuevo Testamento que se escribieron.
En el viaje de regreso llegaron hasta Éfeso. Aquila y Priscila también les acompañaron. Estuvieron poco tiempo y salieron rumbo a Cesarea.